Managern Pep Guardiola, med den engelska klubbfotbollens mest stjärnspäckade trupp, roterade i laget efter den övertygande 4–0-segern mot Chelsea i FA-cupen i helgen.
Men det City-manskap han ställde på benen gick inte av för hackor, om man säger så.
Det drällde av landslagsspelare i startelvan trots att spelare som Erling Braut Haaland, Kevin De Bruyne och Riyad Mahrez fick inleda på avbytarbänken på St Mary's Stadium.
Men motivation kan emellanåt både matcha och överträffa klass.
Premier League-jumbon chockade City med två mål inom loppet av sex minuter i den första halvleken.
Sekou Maras ledningsmål, hans första för klubben, följdes av ett läckert lobbmål av Moussa Djenepo till 2–0 .
De Bruyne kom in efter pausen, Haaland dryga tio minuter senare, men Southampton höll tätt och hade dessutom några lägen för att kunna vinna med än större siffror.
I kvällens andra kvartsfinal fick Nottingham Forest övertaget hemma mot Wolverhampton när Willy Boly tidigt gjorde 1–0. Raúl Jiménez kvittering halvvägs in i andra halvlek förde matchen till straffläggning.
Den vann Nottingham sedan målvakten Dean Henderson räddat två straffar.
I semifinalerna, som avgörs i dubbelmöte i slutet av januari, möts Southampton–Newcastle och Nottingham–Manchester United.
Finalen spelas på Wembley den 26 februari.