Hélio Castroneves gick ut på sista varvet i ledning och lyckades hålla spanjoren Álex Palou bakom sig hela vägen i mål.
Efter 200 varv runt den den 2,4 kilometer långa ovalbana kunde veteranen jubla tillsammans med de 135 000 åskådarna på plats i Indianapolis, USA.
Det är det största sportevenemanget som har ägt rum sedan coronapandemin bröt ut förra året.
– Den här stället är otroligt, jag älskar Indianapolis. Fansen ger mig sådan energi, jag tror inte ni förstår, säger segraren i en tv-intervju i vinnarcirkeln.
46-åringen blev den fjärde föraren någonsin att lyckas vinna Indy 500 fyra gånger – det var dessutom tolv år sedan han stod högst upp på prispallen senast.
Castroneves drar själv paralleller till den 43-årige NFL-spelaren Tom Brady som vann Super Bowl med Tampa Bay tidigare i år samt Phil Mickelson, 50, som nyligen tog hem PGA-mästerskapen i golf.
– De gamla har det fortfarande i sig, och sopar banan med de yngre och lär dem en läxa, säger han.
Fransmannen Simon Pagenaud kom trea i loppet, men för svenskarna gick det tyngre. Både Felix Rosenqvist och Marcus Ericsson fick bekymmer med depåstoppen och hamnade i otakt.
Rosenqvist var i ledning långt in i loppet men tvingades till ett depåstopp med sju varv kvar och rasade till 27:e plats. Ericsson blev i stället bäste svensk som elva.