Ovädret är en kategori 1-orkan på den femgradiga skalan och väntas nå Florida på lördagseftermiddagen lokal tid, för att sedan röra sig upp längs den amerikanska ostkusten på måndag.
Isaias befaras föra med sig potentiellt dödliga vindar och översvämningar över Florida, varnar USA:s nationella orkancenter.
– De nuvarande prognoserna tyder på att Isaias öga kommer att stanna kvar ute över havet, men läget förblir nyckfullt och kan förändras snabbt, säger delstatens guvernör Ron DeSantis.
På fredagen piskade ovädret över Bahamas, och har hittills orsakat två dödsfall i Dominikanska republiken – samt blåst ned träd, översvämmat gator och slagit ut strömmen för tusentals abonnenter i Puerto Rico.
Florida är hårt drabbat av coronaviruset och Isaias har hittills tvingat en del testningscenter att stänga. Delstaten hade i juli den största ökningen av smittade i hela USA, med 310 000 nya fall, enligt nyhetsbyrån Reuters sammanställning. Närmare 7 000 har avlidit i sjukdomen i Florida.