Enligt det kubanska presidentkansliet orsakades explosionen troligen av en gasläcka.
Reparationer uppges ha pågått på hotellet, skriver nyhetsbyrån AFP.
Polis och räddningsarbetare är på plats och söker efter överlevande i husspillrorna och bråten.
Svenska ambassaden i Havanna skriver på sin hemsida att man inte har några uppgifter om att svenska medborgare ska ha befunnit sig i området.
Flera bussar och bilar utanför hotellet förstördes också i explosionen – som vittnen på plats beskriver som en "kraftig smäll".
Explosionen ägde rum på fredagsförmiddagen, lokal tid.